rAAV9.cMLCK
重组人肌球蛋白轻链激酶腺相关病毒(rAAV9.cMLCK)

泽生科技在对纽兰格林的机制研究中,发现并证实了重组人肌球蛋白轻链激酶(cMLCK)是治疗心力衰竭的有效靶点。基于基因的科学治疗原理,泽生科技自主构建了rAAV9.cMLCK的基因表达系统,利用cMLCK腺相关病毒特异性地感染心肌细胞,增加cMLCK的蛋白表达量,从而促进肌球蛋白轻链(MLC-2v)的磷酸化,提高心肌对Ca2+的敏感性,由此促进心肌肌节重组,增强心脏动力,最终达到治疗重度(NYHA Ⅳ级)心衰的目的,是一种全新的心衰基因治疗策略(下图)。

腺相关病毒(AAV)免疫原性弱、安全性好、感染效率高且组织特异性强,是理想的基因表达载体,已经被FDA批准用于临床实验。综合考虑心肌特异性和感染效率,我们选用AAV9病毒作为载体包被目的基因cMLCK,用于心肌细胞治疗。 该项目目前处于临床前研究阶段。动物实验结果显示,在心衰小鼠和心衰大鼠的心脏内表达cMLCK基因能有效提升左心室内压力变化最大速率(+dp/dt),提高左室短轴缩短分数(fractional shortening, FS),降低死亡率。围绕该项目,泽生科技已在全球申请9项专利,并于中国、欧洲获得其中4项专利授权。rAAV9.cMLCK基因治疗药物的成功开发有望填补重度心衰治疗领域的空白,为重度心衰患者提高生活质量、延长生存期提供强有力的保障。

rAAV9.cMLCK原理示意图

 

 

关于重度心力衰竭

重度心衰(NYHA Ⅳ级),是心力衰竭中最严重的一类,患者占心衰患者总数的5-10%,年死亡率高达50%,远远超过一些恶性肿瘤[1]。重度心衰患者无法从事任何体力活动,即使在休息状态下也会出现心衰症状,生活质量极低。尽管目前针对慢性心衰的标准治疗药物能适当提高心脏功能,减缓心衰进程,但患者的病理过程往往仍趋于恶化并最终导致死亡,因此患者死亡率仍居高不下,需要特别的治疗干预措施[1]。 由于重度心衰患者心肌细胞表面的ErbB受体表达水平严重下降,导致纽兰格林结合位点变少从而治疗作用减弱,因此针对重度心衰需要开发更有效的治疗手段。泽生科技在对纽兰格林的作用机理研究中发现其下游信号通路中的心脏特异性肌球蛋白轻链激酶(cMLCK)是心脏特异性表达的蛋白,该酶可磷酸化心室特异性肌球蛋白轻链2(MLC2v),从而促进肌节组装和闰盘连接,在维持心脏正常功能中发挥重要作用[[2]泽生科技前期研究发现在慢性心力衰竭病人的心脏中,cMLCK基因表达受到影响,mRNA和蛋白水平显著降低。因此,泽生科技开创性提出通过基因治疗在心肌细胞内直接增加cMLCK的表达,可以有效地活化下游信号通路,促进肌节重排和心肌舒张,在重度心衰的治疗中发挥重要作用。

 

[1]Friedrich E B, Böhm M. Management of end stage heart failure[J]. Heart, 2007, 93(5): 626-631.
[2]Gu X, Liu X, Xu D, et al. Cardiac functional improvement in rats with myocardial infarction by up-regulating cardiac myosin light chain kinase with neuregulin[J]. Cardiovascular research, 2010, 88(2): 334-343.