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ZS07

阿尔兹海默病(Alzheimer's Disease),是一种起病隐匿的进行性发展的神经系统退行性疾病,临床上以记忆障碍、失语、失用、失认、视空间技能损害、执行功能障碍以及人格和行为改变等全面性痴呆表现为特征,发病机理未完全阐明,是老年期痴呆的最常见类型,也是发达国家排前列的死亡原因。根据国际阿尔兹海默病协会(ADI)出版的《2015年阿尔兹海默病报告》,2015年世界范围内估计有4,860万阿尔兹海默病患者,预测到2050年,全球包括阿尔兹海默病在内的患者总数将高达1.32亿。用于阿尔兹海默病的治疗和照护费用已给社会带来沉重负担,2016年全球用于阿尔兹海默病及其他痴呆症的医疗支出达2,360亿美元。

目前,对阿尔兹海默病尚无有效的治疗和预防办法。现有药物均为通过改变脑部神经递质活性来减少认知功能的下降和丢失,但也只能部分延缓症状6个月至1年,且常伴有严重的副作用。因此,这一领域具有巨大而尚未得到满足的临床需求,安全有效的阿尔兹海默病治疗药物亟待产生。

与其它器官不同,大脑完全依赖于葡萄糖来提供能量以支持各种神经活动,能量供给的不足会导致神经方面的损伤。葡萄糖代谢水平和心脑血管疾病、β-淀粉样蛋白的产生和清除、tau蛋白的磷酸化都有密切的关系。有研究发现,糖代谢异常参与了神经退行性疾病如阿尔兹海默病的发生和发展,而线粒体功能异常导致能量代谢障碍是阿尔兹海默病发病的原因之一。糖代谢在大脑中发挥多方面的作用,与能量稳态、Aβ的产生与清除、tau蛋白的过度磷酸化等密切相关,许多证据表明糖代谢异常与阿尔兹海默病发病有着密切的联系。

研究发现,阿尔兹海默病病人脑内能量代谢水平明显降低,正电子发射型计算机断层显像技术(PET)检测不同程度认知功能障碍患者大脑皮层能量代谢水平,检测结果表明正常人大脑皮层葡萄糖代谢活跃,而认知功能障碍及阿尔兹海默症患者皮层葡萄糖代谢显著下降。

研究发现,ZS-07中的主要成分不仅可直接作用于能量代谢中的多个关键位点(包括氧化磷酸化和ATP的形成),通过提高能量代谢关键酶的活性,提升细胞的能量供给,同时也参与阿尔兹海默病的发病机理如降低Aβ淀粉样蛋白的产生、促进同型半胱氨酸(Homocystein, Hcy)的代谢、降低肿瘤坏死因子(Tumor necrosis factor, TNF-α)的水平及协助神经递质的合成,进而达到治疗阿尔兹海默病的目的。 

ZS-07的临床前研究结果表明,ZS-07在动物模型上可有效提高记忆、降低焦虑水平。在两种阿尔兹海默症的动物模型上(脑区注射STZ大鼠模型和转基因2XTg-AD小鼠模型),分别使用60天的安慰剂、ZS-07、多奈哌齐(现有治疗应用最普遍的药物)或ZS-07联合多奈哌齐,通过水迷宫实验评估动物的认知功能、测量脑部ATP的水平以及一些与能量代谢相关的重要酶的表达。结果显示在这两种动物模型上,ZS-07明显提高了动物学习和记忆能力,也提高了脑部ATP的水平和能量代谢相关的重要酶的表达。

目前, ZS-07正处于临床前研究阶段,已完成了关键药效学临床前研究。


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