ZS-05（反复发作性尿路感染适应症）

      尿路感染（Urinary Tract Infection，UTI）又称泌尿系统感染，是致病菌侵入尿路，在尿液中生长繁殖，并侵染尿路黏膜或组织而引起的炎症。尿路感染的一大特点是复发率高，反复发作容易导致慢性肾炎、慢性肾功能衰竭。反复发作性尿路感染（Recurrent Urinary Tract Infections，RUTI）是指6个月内发作≥2次，或1年内发作≥3次的尿路感染。

      尿路感染是仅次于呼吸道和消化道的常见感染性疾病，多发生于女性群体，高达40-50%的女性一生中曾罹患尿路感染，成为一个严重的公共卫生问题。尿路感染极易复发，发生初次尿路感染后，30%～40% 的女性患者会出现RUTI。

      ZS-05是一种用于预防和治疗反复发作性尿路感染的小分子在研新药，是一种类固醇衍生物（维生素D3）。基于近年来维生素D3在固有免疫中发挥重要作用的新研究、新发现，公司将这一化学分子应用于反复发作性尿路感染这一临床常见顽疾的新药研发。临床前试验结果表明，ZS-05可以刺激膀胱上皮细胞分泌LL37抗菌肽，达到抗菌的效果，降低尿路感染复发率。

      研究证实，足量的维生素D3是活化抗菌肽表达、增强天然免疫的必要条件。其作用机理主要通过诱导抗菌肽的分泌、修复粘膜局部免疫功能、增强粘膜屏障对细菌的防御作用；抗菌肽可以：1）破坏尿路致病性大肠杆菌黏附于导尿管表面或泌尿道上皮细胞形成的细菌生物膜结构，恢复人体尿路感染病菌对抗生素的敏感性；2）通过电荷吸引，结合到细菌细胞膜表面，增加膜的通透性，从而造成细菌对药物的主动外排系统破坏，增强抗生素的作用，使菌体快速死亡；3）其抑制病原微生物的作用具有剂量依赖、广谱的特点。因而ZS-05拥有开发为预防及治疗反复发作性尿路感染药物的潜力。

      公司临床前细胞水平及动物水平的研究表明，ZS-05可以增加内源性抗菌肽的表达，从而具有良好的抗尿路感染潜力。

细胞学试验主要检测不同浓度的ZS-05体内活性形式对经大肠杆菌（为尿路感染主要致病菌）感染的三种人源尿路上皮细胞（5637细胞、T24细胞和SV-HUC-1细胞）的抑菌能力，实验结果显示与溶剂对照组相比，ZS-05体内活性形式能显著减少尿路上皮细胞荷菌数。

      同时细胞学试验也分段证实了：1）ZS-05可促进人体尿路上皮细胞合成和分泌抗菌肽LL-37；2）抗菌肽LL-37对尿路来源的大肠埃希菌和屎肠球菌具有较好的抗菌活性。

      公司进一步通过动物实验考察了ZS-05诱导分泌的抗菌肽LL-37对尿路感染小鼠模型的抗菌作用及辅助抗菌作用，结果显示，LL-37能有效降低小鼠膀胱荷菌数，且效果显著优于同等剂量阳性对照药物头孢曲松；此外，LL-37的抑菌作用与头孢曲松抑菌作用可以叠加。

      ZS-05已获得中国临床试验批件，公司计划于2021年启动临床II期试验。公司已针对该药物的新适应症申请了专利。